Epifani è nato a Roma il 24 marzo del 1950 da genitori di origine campana. Nel 1953 la famiglia si trasferì a Milano per poi tornare nella Capitale. Nel 1973 si laureò all’Università La Sapienza di Roma in Filosofia.
Dopo la laurea si iscrisse alla CGIL, dove per alcuni anni lavorò come sindacalista. Nel 1974 diresse la Casa editrice della Confederazione, l’Esi. Nel giro di due anni approdò prima all’Ufficio sindacale, dove coordinava le politiche contrattuali delle categorie, e poi all’Ufficio Industria della Confederazione. Nel 1979 cominciò la sua carriera di dirigente sindacale con l’incarico di segretario generale aggiunto della categoria dei lavoratori poligrafici e cartai. Nel 1990 entrò nella segreteria confederale e nel 1993 venne nominato segretario generale aggiunto da Bruno Trentin. E’ stato iscritto prima al Partito Socialista Italiano e, dopo la fine del PSI, al partito dei Democratici di Sinistra.
Vice di Sergio Cofferati dal 1994 al 2002, divenne segretario generale della CGIL, primo socialista a guidarla dai tempi della sua ricostituzione nel 1944.
Alle elezioni politiche italiane del 2013 viene candidato alla Camera dei deputati, nella circoscrizione Campania 1, come capolista del Partito Democratico, venendo eletto deputato della XVII Legislatura. Il 7 maggio 2013 viene eletto presidente della Commissione Attività produttive, Commercio e Turismo della Camera. L’11 maggio 2013 è stato nominato, in seguito alle dimissioni di Pier Luigi Bersani, segretario reggente del Partito Democratico, ricevendo dall’assemblea del partito 458 voti, pari all’85,8% dei voti validi. Il 15 dicembre seguente viene sostituito da Matteo Renzi, eletto segretario alle primarie.
Il 25 febbraio 2017 prende parte alla scissione dell’ala sinistra del Partito Democratico, aderendo ad Articolo 1 – Movimento Democratico e Progressista.
Alle elezioni politiche del 2018 viene rieletto alla Camera nella lista di Liberi e Uguali nella circoscrizione Sicilia 2.
“Ciao Guglielmo, uomo forte, gentile, colto, paziente e intransigente. Un dolore per tutti noi, e siamo tanti, che ti abbiamo voluto un grande bene”, scrive su Twitter il ministro della Cultura Dario Franceschini.
(ITALPRESS).